Patiënten met de ziekte van Huntington (HD) en acht van de tot nu toe meer dan 40 bekende vormen van spinocerebellaire ataxie (SCA) hebben met elkaar gemeen dat ze een eiwit in de hersenen hebben dat een veel langere polyglutamine-reeks heeft dan normaal. Door deze mutatie heeft het eiwit een toxische werking op zenuwcellen in bepaalde hersengebieden, waardoor deze afsterven en op een zeker moment de betreffende hersenziekte zich ontwikkelt. Het zijn niet dezelfde eiwitten (bij HD is het huntingtine, bij SCA1 is het ataxine-1, bij SCA3 ataxine-3, enzovoorts), maar de ziekteveroorzakende mutatie is voor allen hetzelfde: een verlengde CAG-repeat in het gen dat voor het betreffende eiwit codeert.

Rudie Weij werkt sinds 2012 als scientist op het moleculair-biologisch laboratorium.

Shoot the messenger

“Als die CAG-repeatlengte boven een bepaalde kritische grens komt, dan gaat de ziekte zich ontwikkelen. Daar kun je wat aan doen door er voor te zorgen dat de genmutatie zich niet meer kan vertalen in een eiwitdefect. Je kunt hiervoor gaan sleutelen aan het DNA middels bijvoorbeeld gentherapie, maar je kunt ook de boodschapper, het mRNA, aanpakken. Dat laatste doen we bij Vico Therapeutics, waar we werken aan de ontwikkeling van RNA-modulerende therapieën voor diverse hersenziektes op basis van gesynthetiseerde antisense oligonucleotiden. De oligonucleotiden binden aan een specifiek gedeelte van het mRNA, waardoor de werking van de boodschapper wordt verstoord, zodat er geen (of in ieder geval minder) eiwit afkomstig van de gemuteerde DNA-sequentie kan worden gevormd. Die ASOs kunnen het RNA op verschillende manieren moduleren. Naast het remmen van de translatie kunnen ASOs bijvoorbeeld een specifieke puntmutatie corrigeren (RNA-editing), het transcript afbreken of de stabiliteit ervan verlagen, of er voor zorgen dat bepaalde delen van het transcript worden overgeslagen en niet vertaald worden naar het eiwit door middel van exon skipping. Al deze effecten van ASOs zijn gericht op het corrigeren van één of meer mutaties op RNA-niveau. “In het geval van VO659 zorgt de binding aan de CAG-repeats in bijvoorbeeld het huntingtine transcript er voor dat de translatie van het mutante huntingtine eiwit wordt verhinderd”, vertelt Nicole Datson, CSO bij Vico Therapeutics.

Sophisticated synthese

De ASOs, die worden ingezet voor RNA-modulatie, zijn in de regel tussen de 10 en de 40 basenparen lang. Maar met alleen het aaneenrijgen van de basenparen die op het met het gen target corresponderende stukje RNA passen ben je er niet. “Een pure sequentie van RNA-of DNA-bouwstenen wordt gewoon in het lichaam afgebroken. Je moet ze chemisch modificeren om ze stabiel te maken, maar ook om de biodistributie te bevorderen, zodat ze zich goed kunnen verspreiden door het lichaam en worden opgenomen daar waar ze hun werk moeten doen, in ons geval de hersenen. Al met al moet je talloze modificaties op specifieke posities aanbrengen om zo’n molecuul datgene te laten doen waarvoor die ontworpen is. Dat ontwerp is uiteraard afhankelijk van de ziekte en de betrokken modificatie. Maar je hebt ook rekening te houden met verschillen tussen de genen en de positie in het gen. Zodra het is gelukt om tot een zodanige structuur te komen, dat de ASO doet wat wij willen, ga je verder optimaliseren”, beschrijft Nicole in grote lijnen wat er bij ‘ASO discovery’, de specialiteit van Vico, komt kijken.

Paul Koevoets, een van de onderzoekers van het eerste uur, in het analytisch laboratorium op de chemieverdieping.

Samenspel

Dat tweaken is veelal een iteratief proces, waarbij de organisch-chemici op de vierde verdieping van het Biopartner 1 gebouw de gewenste ASOs synthetiseren en de moleculair biologen op de derde verdieping ze testen in in vitro en in vivo modellen.

De fysieke scheiding tussen deze disciplines hangt samen met de gebruikte apparatuur en de geconditioneerde werkruimtes. “Maar ze werken wel heel nauw samen. Afhankelijk van de testresultaten wordt er weer een nieuwe serie gemaakt met allerhande variaties en zo werk je samen naar een optimaal resultaat in hele korte cycli. We hebben door de jaren heen diverse ASOs ontwikkeld die het tot de klinische fase hebben gebracht. Dat is vrij uniek voor een relatief klein Nederlands biotech bedrijf. Juist het combineren en integreren van chemie en biologie is belangrijk in het ontwerpen van effectieve ASOs. De bij Vico heel korte lijntjes tussen chemici en biologen zijn één van de pijlers onder ons succes”, aldus Nicole.

Korte lijntjes tussen chemici en biologen zijn essentieel voor het ontwerpen van effectieve ASOs.

Marktdynamiek

Het perspectief van dat grotere geheel is in de historie van VO659, of beter gezegd de ontwikkeling van mRNA-therapieën voor polyglutamine gerelateerde hersenziektes, een aantal malen sterk veranderd. “Ik ben op deze locatie in 2013 aan de slag gegaan als hoofd moleculaire biologie bij de discovery afdeling van het toenmalige Prosensa Therapeutics. Het onderzoek aan polyglutamine gerelateerde hersenziektes bevond zich nog helemaal in het beginstadium. Veel effort werd toen gestoken in een mRNA-therapie voor de spierziekte Duchenne musculaire dystrofie (DMD). Met het lead product waren succesvol fase 1- en fase 2-studies doorlopen. Het was wachten op de fase 3-resultaten. Die bleken echter tegen te vallen, waarop de koers van het bedrijf, dat een tijdje daarvoor naar de beurs was gebracht, in elkaar stortte. Het Amerikaanse BioMarin zag nog wel kansen voor een registratie van het sterproduct en nam Prosensa over, inclusief de ‘early stage’ pijplijn voor onder andere HD en SCA. Hun registratiepoging bij de FDA strandde echter, maar de Amerikanen gingen niet bij de pakken neerzitten en faciliteerden onze inmiddels afgeslankte, puur op discovery gerichte Leidse BioMarin-vestiging om een verbeterde versie van het mRNA-geneesmiddel voor Duchenne te ontwikkelen. Daarin zijn we met vlag en wimpel geslaagd, waarna BioMarin de verdere ontwikkeling op zich heeft genomen en in principe de Leidse tak daar niet meer voor nodig had. Er brak een volgende spannende fase aan. Gelukkig diende zich een groep investeerders aan die kansen zag in het nog niet zo ver ontwikkelde neurodeel van de pijplijn. BioMarin heeft de rechten op VO659 aan Vico verkocht inclusief personeel en infrastructuur in ruil voor een klein aandelenbelang in het nieuwe biotechbedrijf. En zo gingen we verder als Vico en verschoof ons accent volledig naar zeldzame erfelijke hersenziektes”, beschrijft Nicole het dynamische proces dat heeft geleid tot de oprichting van Vico Therapeutics, eind 2019.

Gerald Ramcharan heeft met hulp van CheckMark Labrecruitment een nieuwe job gevonden bij Vico. Daarvoor werkte hij in een vrij starre kwaliteits-setting. Bij Vico kan hij meer creativiteit en schwung in zijn werk leggen.

Veerkracht

Een aanmerkelijk deel van de onderzoekers bevolkten ook al in de Prosensa-tijd de laboratoria. Dat is volgens Nicole best wel opmerkelijk. “Het is een hele trouwe club mensen die niet zo snel weglopen als het tegenzit. Want ze hebben toch heel wat stormen doorstaan en kunnen goed dealen met de onzekerheid. Dat is wel een beetje eigen aan de biotech-wereld, Je kunt jaren al je ziel en zaligheid in de ontwikkeling van een product hebben gelegd, en dan gaat daar om een of andere reden, waar je totaal geen invloed op hebt, plotseling een streep doorheen. Daar moet je tegen kunnen. Als we nieuwe mensen aannemen heb ik daar altijd een goed gesprek over met ze. Dat het werken in de biotech, zeker bij mkb-bedrijven, heel dynamisch is en dat we niet jaren vooruit kunnen kijken en precies voorspellen wat er gebeurt.”

In het geval van Vico Therapeutics, dat momenteel ruim 30 mensen aan het werk heeft, komt daar nog bovenop dat met een relatief klein team heel veel moet gebeuren. “In vergelijking met Prosensa en BioMarin hebben we een veel meer leane organisatie. Dat betekent dat iedereen heel flexibel is en meerdere taken op zich neemt. Zo ben ik zelf CSO, hoofd CMC (manufacturing), hoofd non-clinical en site head. Daar hadden we vroeger meerdere mensen voor rondlopen. Dat maakt het wel druk, maar als je je flexibel opstelt, bereid bent om datgene aan te pakken wat op dat moment het meest nodig is en het gewoon te doen, dan komen we er ook!”

Bijzonder

Daarmee heeft Nicole niets te veel gezegd, want ruim drie jaar na de oprichting van Vico is al een fase 1/2a klinische studie met VO659 gestart, die inmiddels zo’n jaar loopt. Bijzonder aan deze trial, die in het teken staat van veiligheid en dosering, is dat die voor drie verschillende patiëntgroepen is ingericht: HD, SCA1 en SCA3. Dat heeft alles te maken met de unieke aanpak om een ASO te ontwikkelen die aangrijpt op de verlengde CAG-repeat. “Concurrenten pakken die ziektes één voor één aan en doen dat met een ASO die zich richt op een gebied elders in het transcript buiten de CAG-repeat mutatie zelf, die aan de basis ligt van deze ziektes. Daardoor moeten ze ook voor elk van die ziektes een aparte ASO ontwikkelen. Het is natuurlijk afwachten welke strategie het meest succesvol is, maar aan de hand van diermodellen hebben we laten zien dat we voor zowel HD als SCA1 en SCA3 het gemuteerde eiwit kunnen verlagen in het brein. Dat zou dan moeten zorgen voor een vertraging van het ziektebeeld. Deze veiligheidsstudie is nog te vroeg in het traject om dat ook klinisch te bevestigen, maar we volgen via biomarkers natuurlijk wel of er al iets van een effect te zien is in de vorm van een verlaging in het hersenvocht van de gemuteerde eiwitten. Terugkijkend naar 2013, toen we echt bij nul het HD-project in gingen, is het heel bijzonder om dit nu, na best wel een ‘bumpy ride’, mee te kunnen maken!”

De cultuur bij CheckMark sluit goed aan bij die van Vico; we werken met plezier en respect voor elkaar.

Jong elan

Met zo’n trouwe club mensen aan boord is er, zeker nu met alle lichten op groen, weinig verloop in het personeelsbestand. In verband met pensionering en uitbreiding van het moleculaire team waren er onlangs twee vacatures voor hbo-analisten. “Via-via werd ik geattendeerd op CheckMark Labrecruitment om ons te helpen bij het vinden van geschikte kandidaten. Dominique Geneste-Hanssen, onze senior director HR, is hier mee aan de slag gegaan en zag dat de cultuur bij CheckMark goed aansluit bij die van Vico. We hebben een hele platte, transparante, laagdrempelige organisatiestructuur. Binnen onze corporate culture staat voorop dat iedereen hier met plezier kan werken, met respect voor elkaar, dat we leuke dingen samen doen. Dat spreekt veel mensen aan die hier werken, en dan is het handig als een recruitment bureau er ook zo in staat.”

CheckMark slaagde er op korte termijn in om twee geschikte kandidaten voor te dragen, die ook snel aan de slag konden, iets wat hun nieuwe werkgever ook graag wilde. Beide zijn nog heel jong, wat volgens Nicole goed is voor de balans in de groep. “Omdat veel mensen hier al lang werken, hebben we niet een heel jong team. Met deze twee nieuwe analisten, waar de passie van afstraalt om lekker in het lab aan de slag te gaan, wordt ook de verhouding tussen mensen met een master- of PhD-achtergrond en hbo-ers wat meer uitgebalanceerd. In combinatie met een dosis jeugdig elan geeft dat nog meer energie in de organisatie voor innovatieve projecten. Want we hebben nog meer in de pijplijn...”