Installatie van tweede GC geeft lucht in planning bij QC

Een grote diversiteit aan monsters maakt het analysewerk bij CDMO Delpharm in Bladel niet bepaald tot een routineklus. Dat geldt ook voor de GC-analyses, waarvan er door een toenemende vraag naar solventanalyses van grondstoffen veel meer zijn gekomen. Reden voor apparatuurbeheerder Jonas van Vorst om zich te oriënteren op een tweede Agilent GC. Da Vinci Laboratory Solutions tekende voor de installatie en validatie. En spijkerde onlangs een achttal analisten bij in hun theoretische en praktische GC-kennis.

Jonas van Vorst bij de twee Agilent 8890 GC's in het GC-lab van Delpharm in Bladel

Jonas van Vorst in het GC-lab waar sinds begin dit jaar twee identieke Agilent 8890 GC’s draaien. De configuratie bij het raam is de nieuwste aanwinst, die door Da Vinci Laboratory Solutions is geïnstalleerd en gevalideerd.

Net voor de zomer was het QC-laboratorium van Delpharm tweemaal het toneel voor een GC-training. In elk van deze tweedaagse sessies doorliepen vier analisten een programma op maat met elementen uit de GC-trainingen ‘basic’ en ‘maintenance & troubleshooting’ van Da Vinci Laboratory Solutions. “Van oudsher hebben we het analytische werk hier zo georganiseerd dat ieder van de zestien laboranten alle soorten analyses kan uitvoeren. Naast GC veelal LC en titraties. Dat biedt flexibiliteit in de planning van de werkzaamheden en zorgt ook voor afwisseling”, vertelt Jonas van Vorst.

Als alles goed gaat is er geen vuiltje aan de lucht. Maar bij een storing in het apparaat is de laborant veelal afhankelijk van anderen om dit op te lossen.

Het QC-laboratorium van Delpharm in Bladel

Blik in het QC-laboratorium, waar een team van zestien analisten ingangs-, proces- en eindcontroles uitvoert voor de circa 150 verschillende producten die jaarlijks bij Delpharm in Bladel worden geproduceerd.

Nadeel van deze benadering is dat je als laborant niet alle ins-and-outs van alle instrumenten kent. “Dat is op zich geen probleem, want we hebben het zo ingericht dat zowel voor LC als GC de methodes zijn ingebouwd in Empower, ons chromatografisch datasysteem. Het uitvoeren van een analyse komt dan neer op het nauwgezet uitvoeren van de voorgeprogrammeerde stappen in het voorschrift, met alleen wat aanpassingen voor bijvoorbeeld de monstername”, stelt Jonas. “Als alles goed gaat”, vervolgt hij, “is er geen vuiltje aan de lucht. Maar bij een storing in het apparaat is de laborant veelal afhankelijk van anderen om dit op te lossen. Voor die troubleshooting, een belangrijk onderdeel van mijn takenpakket naast onder andere validatie van apparatuur en contacten met leveranciers, heb ik vanwege de groei van het instrumentenpark en het aantal analyses echter steeds minder tijd. Hoe leuk ik dat werk ook vind. We hebben er derhalve voor gekozen om dit soort taken meer bij de laboranten neer te leggen. Dat betekent dat ze ook meer kennis moeten hebben over de apparatuur, begrip krijgen over het werkingsprincipe om op basis daarvan problemen te kunnen voorzien, herkennen en oplossen.”

Theorie en praktijk

De inhoud van de tweedaagse training is in nauw overleg met Da Vinci afgestemd. In de eerste dag ligt de nadruk op de theoretische kennis. Na een korte (opfris)inleiding worden de effecten van parameters als carrier gas, flow en temperatuur besproken. “Theoretische kennis hierover is een voorwaarde om te begrijpen wat er aan de hand zou kunnen zijn als er druk- of flowverschillen optreden. Headspace injectie, wat we hier veel toepassen, hoort daar dan ook bij en is ook onderdeel van het hele flowschema. Daarvoor is een custom deel ingebouwd”, vertelt Jonas.

Dag twee staat in het teken van praktische werkzaamheden. Hoe moet je kolommen of inlets vervangen, hoe pleeg je eenvoudig onderhoud. Bij troubleshooting wordt nadrukkelijk de koppeling gelegd met de theorie van de eerste dag. Hoe kan je op basis van afwijkingen in bijvoorbeeld druk of flow de problemen in een vroegtijdig stadium herkennen en hoe kan je die zelfstandig oplossen. “Het voordeel van een in-house training is dat je gebruik maakt van je eigen apparatuur: ‘what you see in course is what you get in practice’. Een risico is wel dat er tijdens het analysewerk, dat natuurlijk tijdens de training gewoon doorgaat, een storing optreedt en je de GC dan niet als backup kunt gebruiken. Dat is gelukkig niet gebeurd. Aan de andere kant heb je bij het volgen van de training bij Da Vinci in Rotterdam vier dagen lang niet de beschikking over vier laboranten. Dat heeft veel meer impact”, aldus Jonas.

Overigens is het niet de bedoeling dat alle laboranten deze training gaan volgen. Dat lijkt in tegenspraak met de filosofie dat alle analisten alle werkzaamheden kunnen uitvoeren. “Met acht opgeleide mensen hebben we voor de GC een uitstekende basis gelegd om troubleshooting dieper in de organisatie te implementeren. Die acht fungeren niet alleen als vraagbaak, maar zullen vanuit de sterke collegialiteit die hier heerst, ook hun kennis delen met de anderen, zodat die op den duur ook steeds meer troubleshooting zelf kunnen uitvoeren. En we moeten natuurlijk ook binnen ons opleidingsbudget blijven!”, lacht Jonas.

Het voordeel van een in-house training is dat je gebruik maakt van je eigen apparatuur.

Meer GC-analyses

De timing voor de GC-trainingen hangt samen met de eerdere aanschaf van een tweede GC, net als de eerste een Agilent 8890. Deze investering was nodig om de continuïteit van de GC-analyses te kunnen blijven garanderen. “In Bladel produceren we als CDMO (Contract Development & Manufacturing Organization) jaarlijks zo’n 150 verschillende farmaceutische formuleringen, met name niet-steriele vloeistoffen. Het lab verzorgt zowel ingangs-, proces- als eindcontroles. Ingangscontrole van grondstoffen betreft naast identificatie van de werkzame stof ook een check op verontreinigingen en resten van oplosmiddelen. Dat is veelal GC-werk, dat vooral door de groeiende vraag naar solventanalyses behoorlijk is toegenomen. De diversiteit aan producten maakt dat je niet een standaard GC-methode kunt draaien. We analyseren volgens door de klant voorgeschreven methodes, veelal volgens de Farmacopee. Omdat sommige producten al tientallen jaren op de markt zijn, zitten daar ook relatief oude methoden tussen, die directe injectie op een gepakte kolom voorschrijven, en niet de modernere split/splitless met geïntegreerde headspace. De GC is geschikt voor beide injectiemethodes, maar met een vol lopende planning hoeft er maar ergens iets tegen te zitten of alles schuift op. Om die problemen voor te zijn en ruimte te scheppen voor toekomstige groei hebben we besloten om voor een tweede, gelijkwaardige GC te gaan”, vertelt Jonas.

De gerenoveerde zuurkamer van Delpharm in Bladel

In de recent gerenoveerde zuurkamer vindt het robuuste chemische werk plaats, zoals verbrandingen en verassingen.

Tweedehands

De tweede GC werd verkregen uit de boedel van een failliete research-startup in Luik. “Vanuit het Delpharm-concern worden in samenwerking met veilinghuizen wel vaker dit soort bronnen aangeboord voor uitbreiding of modernisering van apparatuur voor de verschillende vestigingen. Na een bezichtiging in Luik hebben we de Agilent 8890 GC overgenomen, die overigens van hetzelfde bouwjaar is als de GC die we al hadden staan: 2020. Deze GC was echter veel minder intensief gebruikt, zodat we met dit ‘tweedehandsje’ feitelijk een minder gebruikt exemplaar hebben binnengehaald”, aldus Jonas.

Naast de GC is ook andere apparatuur overgekocht, waaronder twee HPLC's, een UPLC, incubatoren en weegschalen. Bij de GC zat ook een stikstofgenerator. Daar heeft Jonas van afgezien. “De kosten voor het onderhoud van dat apparaat bleken hoger dan dat we kwijt zijn aan de tien, vijftien stikstofflessen en filters voor zuivering van het gas, die we jaarlijks gebruiken. Dus die generator gaan we elders binnen het Delpharm-netwerk onderbrengen.”

Gascilinders en filters voor de gasvoorziening van de GC's

De gasvoorziening van de GC’s vindt plaats vanuit gascilinders, waarbij de gassen over verschillende filters worden geleid.

Het microbiologisch lab van Delpharm in Bladel

In het microbiologisch lab vinden bepalingen plaats in het kader van de monitoring van de productieruimtes en worden producten getest op de eventuele aanwezigheid van gisten, kiemen en bacteriën.

Specialistenwerk

Voor de installatie van het nieuwe GC-systeem heeft Jonas Da Vinci Laboratory Solutions ingeschakeld. “Ik kan hierin zelf een heel eind komen, maar wat betreft gasaansluitingen vind ik het in het kader van veiligheid belangrijk om dat door specialisten te laten doen. Alles moet gegarandeerd lekdicht zijn, want je wil geen waterstoflekken. Die kan je detecteren met speciale apparatuur, waar wij niet over beschikken. Er hangen natuurlijk wel sensoren in de ruimte, maar daarmee kun je niet achterhalen waar de lekkage vandaan komt.”

Ook de validatie is uitbesteed aan Da Vinci. Dit is gebeurd met behulp van V:KIT, een merkonafhankelijk platform met gecertificeerde standaarden. Die standaarden zijn ook gekoppeld aan dat protocol, zodat je volledige traceerbaarheid hebt. Inclusief flow- en temperatuurmetingen met gecertificeerde apparatuur kan je zo het hele systeem valideren: vaststellen of de GC reproduceerbaar doet wat die moet doen.

Aan de validatie gaat in de regel onderhoud vooraf, zodat het instrument in optimale conditie is voor het validatieproces. Daarmee is doorgaans een halve dag gemoeid. De rest van die dag kan dan worden besteed aan fysieke metingen (druk, temperatuur) en het doorlopen van een soort van stabilisatiemethode, wat zeker voor GC het verschil kan maken voor een soepele validatie.

Dag twee staat in het teken van de daadwerkelijke validatietesten. Of in het geval van Delpharm: dag twee en dag drie. “Bij een dubbelkanaals configuratie duurt alles langer, want je moet heel wat dingen dubbel doen. Met headspace en vloeistofinjectie moet je alles dubbel testen. Dat lukt niet in één dag”, aldus Jonas.

Delpharm wereldwijd

Het in 1988 in het Franse Tours opgerichte Delpharm behoort inmiddels tot de vijf grootste CDMO’s ter wereld. Het bedrijf haalde in 2025 met meer dan 6.500 werknemers een omzet van zo’n 1,1 miljard euro en heeft in zijn historie voor 170 klanten 8.000 verschillende producten geproduceerd in vaste vorm (allerlei soorten tabletten, poeders en capsules), semi-vast (gels, crèmes), niet-steriele vloeistoffen (oplossingen, suspensies, siropen, sprays) en steriele producten (ampullen, vials, voorgevulde injectiepennen).

Sinds 2019 maakt de fabriek in Bladel deel uit van Delpharm, nadat het bedrijf vijf plants van de vorige eigenaar, het Griekse Famar, had overgenomen. In Bladel werken 180 mensen aan de productie voor derden van orale niet-steriele vloeistoffen, zoals hoestdranken, hormoontherapie, middelen tegen epilepsie en oogdruppels; van middelen die je bij de drogist kunt kopen tot geneesmiddelen die je alleen op voorschrift kunt verkrijgen.

Sinds enkele jaren zijn er nog twee Delpharm-vestigingen in Nederland, na overname van Octoplus in Leiden (2023) en Astellas in Meppel (2024). De vestiging in Leiden is vooral gericht op ontwikkeling van injectables, zoals langwerkende formuleringen, liposomen, nanodeeltjes, complexe lipide-emulsies en oogheelkundige geneesmiddelen. De locatie in Meppel is gespecialiseerd in de productie van formuleringen in vaste vorm, met name tabletten, filmomhulde tabletten en capsules.