Naast tal van vriezers en LAF-kasten is er begin augustus bij een rondgang langs de bijna 1.100 m2 aan QC-laboratoria in de nieuwe GMP-productiefaciliteit van Batavia Biomanufacturing maar één benchtop apparaat te vinden: het enkele dagen eerder geïnstalleerde Flex3 watersysteem van Veolia.

Het Flex3 watersysteem van Veolia is aangeschaft voor de productie van ultrazuiver type I water voor onder meer de TOC-analyzer, HPLC- en PCR-systemen.

“Net als zoveel andere laboratoriumapparatuur hebben we dit systeem nieuw aangeschaft omdat de QC-labs in het Beagle-gebouw, onze andere locatie op het Science Park, operationeel blijven, en we dus nagenoeg geen apparaten kunnen overhuizen. In het geval van het watersysteem was dat trouwens niet echt een optie, want we hadden in dit geval specifieke eisen. We hebben een dergelijke watersysteem nodig voor de productie van ultrazuiver type I water voor onder meer de TOC-analyzer, HPLC- en PCR-systemen. Voordeel van dit systeem is dat je het kan voeden met gewoon kraanwater. We hebben in het gebouw ook een grote installatie voor de productie van WFI-water, steriel ‘water for injection’, dat we gebruiken bij productie. Maar dit kan vanwege technische redenen niet gebruikt worden voor het laboratorium. Bovendien is het niet geschikt voor alle testen die we in de labs uitvoeren. Daarbij hebben we ook niet al te veel ultrapuur water nodig. De kleine tien liter per dag die dit systeem kan produceren is ruim voldoende. De combinatie van gewenste capaciteit en benodigde voedingsbron leverde bij onze zoektocht maar enkele passende opties. Als een van de leveranciers, in dit geval Veolia, dan nog met een prima aanbod komt, is de keuze snel gemaakt”, aldus QC-scientist Anneke Wagenaar.

Grootschalige GMP-productie

De nieuwe GMP-productiefaciliteit in het Horizon-gebouw (zo genoemd vanwege het wijdse uitzicht vanuit de kantine op de hoogste verdieping) is de voorlopige kroon op de ontwikkeling van Batavia Biosciences van CRO met ‘small scale’ productie naar CDMO met zowel pre-klinische, klinische als commerciële GMP-productie. Bij het in 2010 opgerichte bedrijf kon je aanvankelijk terecht voor procesontwikkeling voor een breed scala aan biologische medicijnen, zoals antistoffen, recombinant eiwitten, vaccins en vectoren voor gentherapie. Veel van de opdrachten waren toen al vaccingerelateerd. Maar ook werd er nog veel ontwikkelwerk verricht aan –zeker toentertijd– moeilijk te produceren recombinant eiwitten en antilichamen. Vanaf 2012 is het bedrijf onder GMP gaan produceren van kleine hoeveelheden voor fase I/II klinische studies.

In de loop der jaren groeide de vraag van klanten naar ‘late stage’ GMP-productie, dus fase III en commerciële hoeveelheden. “Met de nieuwe faciliteit zijn we nu in staat om klanten van begin tot eind te kunnen bedienen, vanaf de ontwikkeling tot aan commerciële producten. Hierdoor is het voor hen niet meer nodig om in het proces van onderzoek naar commercialisering een switch te maken naar een andere partner voor grootschalige productie. Met zo’n tech transfer is veel tijd en geld gemoeid. Daarbij komt dat de focus van de meeste van onze klanten op het R&D-stuk zit; zij hebben niet de beschikking over de expertise en faciliteiten om een productieproces verder op te schalen”, licht Anneke toe.

Met de nieuwe faciliteit zijn we nu in staat om klanten van begin tot eind te kunnen bedienen, vanaf de ontwikkeling tot aan commerciële producten.

Focus op virale producten

Waar Batavia Biosciences in de eerste jaren werkte aan een breed spectrum van biologische medicijnen, is dat in de afgelopen tijd nauwer afgebakend tot virale producten, met name virale vectoren, virale vaccins en oncolytische virussen. Daarmee sluit het bedrijf aan bij trends in geneesmiddelenontwikkeling; wereldwijd zitten er ettelijke honderden van op deze leest geschoeide geneesmiddelen in de pijplijn en zijn er tientallen die al therapeutisch of preventief worden toegepast. Focus is ook nodig om de benodigde expertise te ontwikkelen, zelfs in specifieke typen vectoren, en daarin voorop te lopen.

Die specialistische kennis is nog vrij zeldzaam. “In vergelijking met antilichamen of ‘normale’ vaccins zijn er nog steeds veel minder wetenschappers die zich met virale vectoren en aanverwante producten bezighouden. Dat zie je ook terug in het nog vrij beperkte aantal CDMO’s op dit gebied. Ik denk dat het er in Europa nog minder dan tien zijn; voor specifieke typen vectoren heb je soms maar een paar aanbieders”, aldus Anneke.

De nieuwe productiefaciliteit van Batavia Biomanufacturing op het Science Park in Leiden. heeft 12.000 m2 aan productieruimtes en een kleine 1.100 m2 aan QC-laboratoria.

Groeispurt

De plannen voor ‘late stage’ en commerciële GMP-productie van virale producten kwamen in een stroomversnelling nadat het bedrijf in 2021 deel ging uitmaken van het wereldwijd opererende bedrijf CJ CheilJedang uit Zuid-Korea. Sinds die tijd is het aantal werknemers zo ongeveer verdubbeld, tot momenteel ruim 200.

In die tijd, nog voor de start van de bouw van de GMP-faciliteit in het voorjaar van 2023, is de GMP-productie al opgeschaald. “We hadden aan de overkant van de de straat, in het BioPartner 4 gebouw, een kleine 100 m2 GMP-faciliteit met één cleanroom waar we fase I-materiaal produceerden. Omdat we onze productie wilden opvoeren hadden we een grotere cleanroom nodig. Extra tijdelijke productieruimte hebben we onder andere gevonden in Bilthoven, waar we in twee cleanrooms van in totaal 1.000 m2 op grotere schaal konden produceren. Met de ingebruikname van het nieuwe gebouw zijn die tijdelijke oplossingen niet meer nodig en is de volledige GMP-productie geconcentreerd in 12.000 m2 aan cleanrooms. Op dit moment zitten we in de kwalificatiefase. We verwachten begin volgend jaar met de productie te kunnen starten.”

Het isolatielaboratorium, waarin de steriliteitstests in een gesloten klasse-A isolator worden uitgevoerd, heeft als enige een klasse D cleanroomspecificatie.

Twee verdiepingen voor productie

De cleanrooms voor productie zijn te vinden op de tweede en derde verdieping. Op de tweede verdieping zijn er de afvullijn en enkele formuleringsruimtes. Naast twee cleanrooms voor klinische productie zijn er op de derde verdieping zes ruimtes voor commerciële productie: vier voor upstream processing met fixed bed of celsuspensie bioreactoren en twee voor downstream processing. De meeste productieruimtes, waar wordt gewerkt met gesloten systemen, zijn cleanroomklasse C. Daarnaast zijn er twee B-klasse voorkweekruimtes, waar productiewerkzaamheden worden verricht in de biosafetykasten.

Producties voor klinische hoeveelheden gebeuren in de regel op 20-liter schaal. Voor commerciële productie kan tot 1500 liter worden gegaan. Afhankelijk van het product duurt het hele proces tot aan afvullen in vials circa vier tot zes weken. De maximale afvulcapaciteit is ongeveer 250.000 2-ml vials per dag.

Een halve verdieping voor QC

De eerste verdieping is naast kantoorruimte voor bijna de helft gevuld met de QC-laboratoria, alles bij elkaar een kleine 1.100 m2. “Uitgangspunt bij het ontwerp van het nieuwe labcomplex was dat we minstens dezelfde mogelijkheden hebben als in het QC-lab in het Beagle-gebouw. Dit om de kwaliteit van het hele productieproces te borgen door in alle stadia, vanaf binnenkomende goederen tot aan eindproducten, monsters te nemen, deze te testen en vrij te geven. We hebben hier dus ook een viruslab, een bioanalytisch lab en een lab voor celkweek. Dit naast ruimtes voor materiaalopslag, bufferpreparatie en de opslag van monsters voor onder meer stabiliteitsbepalingen”, vertelt Anneke.

Waar in het oude QC-lab de microbiologische tests nog werden uitbesteed, is besloten om dat in de nieuwe faciliteit in eigen huis te doen. Daarvoor is een isolatielaboratorium en een microlaboratorium ingericht. “We kunnen straks dus ook steriliteitstests uitvoeren, EM-monitoring van de cleanrooms verzorgen en bioburden en andere microbiologische testen uitvoeren. Daarnaast hebben we een aantal methoden toegevoegd aan het analysepakket. Omdat we nu zelf WFI-water voor productie genereren moeten we ook onze eigen watermonsters testen, onder meer op steriliteit. Voor het testen van de gasmonsters die we nemen om de luchtkwaliteit in de cleanrooms te monitoren hebben we een TOC-analyzer aangeschaft. Waar het kan willen we zoveel mogelijk in eigen beheer testen. Dat is toch een stuk efficiënter, zeker als dat relatief eenvoudige methoden zijn, zoals de TOC-bepaling.”

Een halve verdieping voor QC

De eerste verdieping is naast kantoorruimte voor bijna de helft gevuld met de QC-laboratoria, alles bij elkaar een kleine 1.100 m2. “Uitgangspunt bij het ontwerp van het nieuwe labcomplex was dat we minstens dezelfde mogelijkheden hebben als in het QC-lab in het Beagle-gebouw. Dit om de kwaliteit van het hele productieproces te borgen door in alle stadia, vanaf binnenkomende goederen tot aan eindproducten, monsters te nemen, deze te testen en vrij te geven. We hebben hier dus ook een viruslab, een bioanalytisch lab en een lab voor celkweek. Dit naast ruimtes voor materiaalopslag, bufferpreparatie en de opslag van monsters voor onder meer stabiliteitsbepalingen”, vertelt Anneke.

Waar in het oude QC-lab de microbiologische tests nog werden uitbesteed, is besloten om dat in de nieuwe faciliteit in eigen huis te doen. Daarvoor is een isolatielaboratorium en een microlaboratorium ingericht. “We kunnen straks dus ook steriliteitstests uitvoeren, EM-monitoring van de cleanrooms verzorgen en bioburden en andere microbiologische testen uitvoeren. Daarnaast hebben we een aantal methoden toegevoegd aan het analysepakket. Omdat we nu zelf WFI-water voor productie genereren moeten we ook onze eigen watermonsters testen, onder meer op steriliteit. Voor het testen van de gasmonsters die we nemen om de luchtkwaliteit in de cleanrooms te monitoren hebben we een TOC-analyzer aangeschaft. Waar het kan willen we zoveel mogelijk in eigen beheer testen. Dat is toch een stuk efficiënter, zeker als dat relatief eenvoudige methoden zijn, zoals de TOC-bepaling.”

Er zijn behoudens een tweetal doorgeefluiken geen directe verbindingen tussen de verschillende laboratoria. Grote glaspartijen tussen de labs zorgen voor een meer ruimtelijke uitstraling.t

Een halve verdieping voor QC

De eerste verdieping is naast kantoorruimte voor bijna de helft gevuld met de QC-laboratoria, alles bij elkaar een kleine 1.100 m2. “Uitgangspunt bij het ontwerp van het nieuwe labcomplex was dat we minstens dezelfde mogelijkheden hebben als in het QC-lab in het Beagle-gebouw. Dit om de kwaliteit van het hele productieproces te borgen door in alle stadia, vanaf binnenkomende goederen tot aan eindproducten, monsters te nemen, deze te testen en vrij te geven. We hebben hier dus ook een viruslab, een bioanalytisch lab en een lab voor celkweek. Dit naast ruimtes voor materiaalopslag, bufferpreparatie en de opslag van monsters voor onder meer stabiliteitsbepalingen”, vertelt Anneke.

Waar in het oude QC-lab de microbiologische tests nog werden uitbesteed, is besloten om dat in de nieuwe faciliteit in eigen huis te doen. Daarvoor is een isolatielaboratorium en een microlaboratorium ingericht. “We kunnen straks dus ook steriliteitstests uitvoeren, EM-monitoring van de cleanrooms verzorgen en bioburden en andere microbiologische testen uitvoeren. Daarnaast hebben we een aantal methoden toegevoegd aan het analysepakket. Omdat we nu zelf WFI-water voor productie genereren moeten we ook onze eigen watermonsters testen, onder meer op steriliteit. Voor het testen van de gasmonsters die we nemen om de luchtkwaliteit in de cleanrooms te monitoren hebben we een TOC-analyzer aangeschaft. Waar het kan willen we zoveel mogelijk in eigen beheer testen. Dat is toch een stuk efficiënter, zeker als dat relatief eenvoudige methoden zijn, zoals de TOC-bepaling.”

De uitbreiding naar microbiologische analyses in het nieuwe gebouw draagt flink bij aan de headcount bij QC.

Meer mensen op het lab

Alles bij elkaar werken er bij QC in het Horizon-gebouw om en nabij vijftien mensen; in het Beagle-gebouw zijn dat er twaalf. Vooralsnog zijn dat twee aparte QC-afdelingen, die worden aangestuurd door één laboratoriummanager. QC in het Beagle-gebouw voert testen uit voor producties in fase I en fase II. Alle producten vanaf fase III vallen onder de hoede van de nieuwe QC-afdeling.

De uitbreiding naar microbiologische analyses in het nieuwe gebouw draagt flink bij aan de headcount bij QC. “De monstername in de cleanrooms op de tweede en derde verdieping is een arbeidsintensief proces. En bij de microbiologische analyses komt ook nog aardig wat handwerk kijken. Om dat allemaal in goede banen te leiden hebben we het QC-team uitgebreid met acht mensen, waaronder een teamleider”, vertelt Anneke.

Het bio-analytisch team, dat actief is in het viruslaboratorium, celkweek en het bio-analytisch lab, bestaat momenteel uit twee analisten en één teamleider. Verder is er een ondersteuningsgroep, waar Anneke leiding aan geeft. Die staat nog in de steigers. “De afgelopen tijd ben ik nauw betrokken geweest bij de inrichting van de laboratoria, het aannemen van nieuw personeel en de kwalificatie van de cleanrooms. We zijn nu bezig met het opzetten van een team binnen QC, dat naast het ondersteunen van alle activiteiten in het laboratorium de communicatie van testresultaten tussen QC, productie en andere stakeholders coördineert. Voor het rapporteren van de testresultaten gaan we SAP gebruiken. Daarvoor moeten we ook weer allerlei dingen opzetten en masterdata invoeren. Er is dus nog wel wat werk te verrichten voordat we begin volgend jaar officieel los kunnen gaan!”