Het leveren van consistente referentienormen voor validatie en kwaliteitscontrole van tests voor de detectie van via bloed overdraagbare pathogenen. Dat is de missie van het in Heiloo gevestigde Biologicals Quality Control BV, kortweg BioQControl. Met bloedbanken van over de hele wereld als klant groeit het bedrijf gestaag door. Die groei is ook af te lezen aan het aantal -80 °C vriezers. Dat zijn er nu nog zeventien, maar daar kunnen er de komende jaren volgens general manager Harry van Drimmelen nog wel een stuk of vijf bijkomen.

Harry van Drimmelen, general manager van BioQControl, bij een van de inmiddels twaalf -80 °C vriezers van Haier Biomedical.

Blik in het laboratorium waar bewust geen testwerk plaatsvindt, omdat je te allen tijde wilt vermijden dat amplicons de producten kunnen verontreinigen.

De basis voor het in 2007 opgerichte BioQControl is rond 1992 gelegd bij het CLB, het centraal laboratorium van de bloedtransfusiedienst van het Nederlandse Rode Kruis. Het CLB is in 1998 gefuseerd met de Nederlandse bloedbanken tot de stichting Sanquin. “In het kielzog van de opkomst van PCR en de beschikbaarheid van commerciële PCR-apparaten in de eind tachtiger jaren zijn niet veel later medische laboratoria begonnen met het testen op de aanwezigheid van virussen door hun erfelijk materiaal op te sporen. Bij het CLB zijn in die tijd onder leiding van Nico Lelie internationale studies uitgevoerd waarin de prestaties van verschillende van die NAT-laboratoria (waarbij NAT staat voor Nucleic Acid Testing) zijn vergeleken. Daaruit kwam naar voren dat er nog geen goede basis bestond om tot een betrouwbare vergelijking te komen. Met andere woorden: er was een grote behoefte aan standaardisatie en kwaliteitscontrole van de testmethoden. Het CLB heeft dit opgepakt door referentiepanels en controles te leveren die zijn samengesteld uit stabiele virale standaarden”, beschrijft Harry het begin van wat in ruim 30 jaar zou uitgroeien tot het BioQControl van vandaag de dag.

Het maken van standaarden voor analyses op ‘levend’ materiaal, zoals virussen, bacteriën en parasieten, is een stuk complexer dan bijvoorbeeld een standaard voor de HPLC-analyse op bepaalde organische verbindingen. “De overeenkomst is dat je tot een standaard komt waarvan je met grote zekerheid kan zeggen dat exact die concentratie van die zuivere stof erin zit. Waar je bij die organische stoffen misschien nog rekening moet houden met degradatie, zijn er in ons geval tal van factoren die het aantal deeltjes kunnen beïnvloeden. Denk alleen al aan temperatuur. Het door de ‘viral quality control’ VQC-unit van het CLB ontwikkelde productieproces van referentiemonsters uit diepgevroren plasmastandaarden voorziet in consistente kwaliteitscontroleproducten. In de loop der jaren zijn we erin geslaagd om deze standaarden verder te karakteriseren. Ook hebben we aangetoond dat onze kalibratiewaarden voor het aantal nucleïnezuurkopieën dicht bij het werkelijke aantal virusdeeltjes ligt. Dat is essentieel voor externe kwaliteitscontrole die voldoende analytische gevoeligheid van bloedonderzoekstests garandeert. Om inzicht te krijgen in het resterende risico van virale overdracht door bloedtransfusie is het namelijk belangrijk dat de normen voor het valideren van NAT-tests worden gekalibreerd in nucleïnezuurkopieën of virionaantallen”, stelt Harry.

De controles die worden gemaakt zijn qua aantallen nucleïnezuurkopieën of virions dusdanig afgesteld dat de test gechallenged wordt. “Dus dat de test net aan 100% positief kan scoren. Mocht het zo zijn dat hij hem ‘zwak’ vindt of zelfs niet-positief scoort, dan is dat een indicatie dat de test niet optimaal werkt. In deze benadering verschillen we van onze concurrenten. Die kiezen voor de definitie van de CLIA, de ‘Clinical Laboratory Improvement Amendments’. Die stelt dat het alleen maar een positieve controle moet zijn. Dat is makkelijker om te realiseren, en daarmee daag je de test minder uit dan met onze benadering.”

Sanquin test donorbloed standaard op de volgende vijf pathogenen: HBV (hepatitis B-virus), HCV (hepatitis C-virus), HCE (hepatitis E-virus), HIV (humaan immunodeficiëntievirus) en de bacterie treponema pallidum (veroorzaker van syfilis). Bij eerste donatie wordt ook nog getest op HTLV-I/II (humaan T-cell lymfotroopvirus), dat een zeldzame vorm van leukemie (bloedkanker) of verlammingen kan veroorzaken.

Die mix is zeker geen constante in de tijd. Denk alleen maar aan de uitbreiding met HIV in de jaren tachtig na het uitbreken van de AIDS-epidemie. Ten gevolge van klimaatverandering en alsmaar toenemende intensiteit van intercontinentaal reisverkeer is het niet ondenkbeeldig dat op termijn ook in Nederland zal worden getest op ziektes, die nu nog bijna exclusief in meer tropische oorden voorkomen, waar er in bloedbanken ook op wordt getest. Bijvoorbeeld de test op plasmodium malariae, een van de plasmodium-parasieten die malaria veroorzaakt.

Een relatief nieuw virus, dat inmiddels op het netvlies van menig bloedbank staat, is het usutuvirus, dat net als het Westnijlvirus wordt overgedragen door muggen. Ofschoon dit virus primair vogels treft, kan het incidenteel overgaan op mensen, waar het in zeldzame gevallen kan leiden tot neurologische aandoeningen. Ook is er steeds meer aandacht voor (varianten van) mensonale virussen, die meer seizoensgebonden kunnen opduiken. Een ander voorbeeld is babesia, een parasiet die door teken wordt overgedragen en veroorzaker is van bloedarmoede.

De gedetailleerd gevalideerde procedures in het traject van opslag van de standaarden tot transport van de testkits brengen een beeld naar voren van een niet al te spectaculaire dagelijkse routine. “Dat klopt wel, maar ik geef het je te doen om altijd heel precies en nauwgezet te werken, wat essentieel is voor de kwaliteit van onze producten”, stelt Harry, maar hij zal de laatste zijn om te beweren dat er geen ander werk is binnen BioQControl dat uitdagender is. Bijvoorbeeld op het gebied van automatisering en het ERP-systeem. “Klanten kunnen in een besloten webgebaseerd systeem de resultaten van de metingen met onze controles invoeren. Dat systeem biedt ook de mogelijkheid om de resultaten met anderen te vergelijken. Een soort van peer review, waarbij je uit een plot met de testdata van de geanonimiseerde peers kunt afleiden waar je staat.”

Waar onderhoud en ontwikkeling van het automatiseringssysteem regelmatig aandacht vraagt, vormt het up-to-date zijn met certificeringen wel de grootste uitdaging. “Dat heeft enerzijds te maken met nieuwe regelgeving, maar kan ook samenhangen met uitbreidingen van het testpakket bij bloedbanken. Dat laatste kan resulteren in een heel nieuw product, dat ook weer door de certificeringsmolen moet voordat je dat kan uitleveren.”

Een belangrijk ijkpunt in dit verhaal zijn de zogenaamde ‘External Clinical Outcome Studies’ (ECOS), waarin de klinische effectiviteit van een testmethode wordt gevalideerd. Essentieel daarin zijn de controles om de precisie en de stabiliteit van de testresultaten over langere periodes bij verschillende gebruikers te monitoren.

Voorbeeld van een controlekit.

Opslag van de standaarden en de geproduceerde controlekits tot aan uitlevering gebeurt in -80 °C vriezers. In de loop der tijd is dat vriezerpark uitgegroeid tot zeventien vriezers, waarbij de oudste al sinds 2007 in gebruik zijn. Enkele jaren geleden is BioQControl hiervoor overgestapt op een nieuwe leverancier: Haier Biomedical. “De prijskwaliteit-verhouding van de ULT-vriezers van Haier is een stuk gunstiger dan die van onze oorspronkelijke leverancier. Dat zit hem vooral in de prijs; kwalitatief ontlopen ze elkaar niet veel denk ik. Wat ook voor Haier pleitte was dat ze vriezers leveren met een groot intern volume. Vriezers nemen best wel veel ruimte in, maar een flink deel van die ruimte ben je kwijt aan de isolatie. Met grotere vriezers heb je dan relatief meer effectieve ruimte. Ofschoon we nu nog ruim behuisd zijn, voorzie ik de komende jaren behoefte aan nog meer opslagcapaciteit, en dan kan die extra efficiency wel eens goed van pas komen”, vertelt Harry.

Eén -80 °C vriezer wordt gebruikt voor de opslag van droogijs. “We draaien er elke week wel een paar honderd kilogram aan droogijs doorheen. Door een voorraad aan droogijs in de vriezer aan te leggen hebben we de hele week door droogijs beschikbaar. Als ik vandaag een doos droogijs koop, dan is die over vijf dagen leeg. Maar als ik hem bij -80 °C bewaar kan je er door de veel lagere dampspanning veel langer mee doen. Dat is voor ons ideaal, want dan bestellen we bijvoorbeeld voor maandag wat we echt die dag gaan gebruiken met verzenden. En we nemen flink wat extra, dat we de rest van de week kunnen gebruiken. Op die manier leveren de vriezers ook een bijdrage aan de optimalisering van de logistiek. En ze zijn ook nog eens energiezuinig; niet onbelangrijk in deze tijden!”