In het proces van ‘lab to life’, van de eerste experimenten om een idee te verifiëren tot aan toepassing bij de patiënt, moet menig ontwikkelaar slimme keuzes maken om zo snel mogelijk een volgende stap in het ontwikkelproces te kunnen zetten. Is het opportuun om te investeren in specialistische apparatuur en het opbouwen van expertise om te werken met die apparatuur? Neem je personeel aan en/of breid je het lab uit voor het uitvoeren van een hele trits aan testen? Richt je zelf een kwaliteitssysteem in om te borgen dat de testresultaten kunnen worden gebruikt in toelatingsdossiers?

Tijd, budget en expertise maken dat de keuze voor alles in eigen beheer doen meestal niet de meest efficiënte weg is. Dat geldt zeker ook voor bedrijven –veelal start-ups– die zich bezighouden met de ontwikkeling van slimme biomaterialen en biodegradeerbare implantaten voor regeneratieve toepassingen. “Op een zeker moment kom je in de fase dat je het gebruik van de biomaterialen en de interactie met cellen wil testen; kennis over het gedrag van het materiaal wil genereren. Daar is kostbare apparatuur voor nodig en de expertise om daar mee om te gaan. Daarin kunnen wij voorzien. Niet alleen in de vorm van contractresearch, maar sinds kort ook met flexibele shared facilities constructies voor het huren van labruimte, apparatuur en/of ondersteuning”, vertelt Daniëlle Trappenburg, business developer bij het op de TU/e-campus in Eindhoven gevestigde SBMC.

Business developer Daniëlle Trappenburg in het celkweeklab bij een van de apparaten die volgens het shared facilities concept bij SBMC kan worden gehuurd, de Tecan Spark Cyto 400 multi-mode plate reader.

Ecosysteem

SBMC maakt deel uit van de nationale RegMed XB Pilot Factory, mondiaal een van de grootste infrastructuren wat betreft regeneratieve geneeskunde. RegMed verenigt alle benodigde expertise en infrastructuur om regeneratieve therapieën naar de markt te brengen. Hiervoor is een ecosysteem van vijf gespecialiseerde pilot-lijnen opgezet. Naast SBMC is dat NecstGen in Leiden, een GMP-faciliteit voor ontwikkeling en productie van cel- en gentherapieën. Ook in Leiden, bij het LUMC, is het hiPSC- en OoC-hotel, dat onderzoekers van universiteiten en bedrijven ondersteunt bij het maken van humane pluripotente stamcellen (hiPSC’s) en organ-on-a-chip modellen. In Utrecht is het Innovation Center for Advanced Therapies (ICAT) gevestigd, dat fungeert als de pilot-lijn voor microweefsels. Onderzoek aan en GMP-productie van macroweefsels gebeurt bij ReGEN Biomedical in Maastricht.

Steigertjes bouwen

Bij SBMC ligt de focus opbiomaterialen, en dan in het bijzonder de toepassing ervan binnen regeneratieve geneeskunde; hoe het materiaal zich gedraagt in de interactie met cellen. “Wij synthetiseren dus niet de vaak complexe moleculen. Maar we kunnen wel van een gesynthetiseerd biomateriaal, dat door de klant is aangeleverd, polymeermatjes (zogenaamde meshes) spinnen. Deze kunnen we mechanisch karakteriseren of kweken met cellen erop om de cel-materiaal interactie te bestuderen en te zien of de matjes tot het beoogde effect leiden. Door variatie in de spin-instellingen en eigenschappen van het biomateriaal kan je de interactie met de cellen tunen zodat ze tot de gewenste reactie in het lichaam leiden en de cellen doen wat ze moeten doen. Bedenk dat zo’n biomateriaal fungeert als tijdelijke steiger. De bedoeling van regeneratieve therapieën is dat het lichaam wordt gestimuleerd om zelf weefsel aan te maken, zodat de steigertjes weer weg kunnen als het lichaamseigen construct is opgebouwd, wat in de regel soepel verloopt omdat ze afbreekbaar zijn”, legt Daniëlle uit.

Blik in het materialenlab met rechts de electrospinner.

Materialenlab

Het development lab, waar al het SBMC-werk op labschaal is geconcentreerd, bestaat uit twee laboratoria: voor onderzoek aan biomaterialen en voor celkweek. Voor opschalen naar pilot-productie wordt iets verderop in Eindhoven, bij de High Tech Campus, een pilot-faciliteit gebouwd, waar onder GMP kan worden geproduceerd. Die zal ergens in het voorjaar van 2025 gereed zijn.

Blikvanger in het materialenlab is een electrospinner van Vivolta, waarmee matjes van allerlei typen materialen kunnen worden gespind. De resultaten daarvan kunnen nauwkeurig worden bekeken met een SEM, die ook geschikt is voor het vaststellen van de vezeldiameter. Een derde stand-alone apparaat, dat ook beschikbaar is voor verhuur, is de Andrew + pipetteerrobot, die in de flowkast kan worden geplaatst voor steriel werken. Dit apparaat maakt verregaande automatisering van assays mogelijk, om bijvoorbeeld te onderzoeken wat cellen in je materiaal hebben gedaan.

Sinds kort staat er ook een reometer op het materialenlab, de MCR 102e van Anton Paar. “Hiermee kunnen we een kwaliteitscheck doen op de vloeistoffen die we gebruiken voor het spinnen. Je hebt een enigszins viskeuze vloeistof nodig om goed te kunnen spinnen. Het is belangrijk dat je altijd met dezelfde uitgangsmaterialen begint om tot consistente resultaten te komen. Het matje dat je vandaag spint moet dezelfde eigenschappen hebben als het matje dat je een week later fabriceert. We werken ook veel met hydrogels. Daarvan kan je ook met de reometer de eigenschappen bepalen”, vertelt validation engineer Vivian van Hooijdonk, die ook apparaateigenaar van de reometer is.

Celkweeklab

Klanten die geen eigen celkweeklab hebben, kunnen bij SBMC terecht voor het kweken van door hen aangeleverde cellen en het uitvoeren van assays. Hiervoor staat de Tecan Spark Cyto 400 multi-mode plate reader ter beschikking, waarmee je automatisch de groei over tijd kan monitoren. “Normaal moet een analist in de ochtend meten, de cellen terug in de incubator plaatsen en dit om de zoveel tijd herhalen. Dat kan normaliter alleen onder werktijd. Met deze machine zet je hem gewoon aan. Hij pakt op gezette tijden de plaat, zodat je real life over een bepaalde tijd kunt monitoren”, licht Vivian toe.

Om cellen na kweek gedetailleerd te kunnen analyseren, beschikt SBMC over twee geavanceerde microscopen. Met deze apparatuur kunnen verschillende vragen worden beantwoord, zoals: Hoe zien de cellen eruit? Welk type matrix hebben ze gevormd? Wat zijn de interacties tussen de cellen onderling en met het materiaal? Produceren de cellen de juiste signaalstoffen?

De Leica Thunder Live Cell Inverted Epifluorescentie microscoop maakt het mogelijk om cellen in 2D te visualiseren, zowel door fluorescentie als met een kleurencamera. Dankzij de Thunder-technologie kan de beeldresolutie verder worden verbeterd. De Leica Stellaris 5 Confocal Laser Scanning microscoop biedt de mogelijkheid om fluorescent gelabelde cellen in een driedimensionale omgeving te bekijken, zoals in hydrogels, organoïden of weefsels. Beide microscopen zijn uitgerust met een incubatiebox, om cellen en de dynamiek van hun processen real-time te observeren.

Uitbreiden

SBMC heeft verdere uitbreiding van het instrumentenpark in de planning. “We zijn bezig met de aanschaf van apparatuur voor histologie. Hiermee kunnen we coupes van het biomateriaal met de cellen maken om te onderzoeken wat er precies in de interactie tussen materiaal en cellen heeft plaatsgevonden. Ook kunnen bedrijven het weefsel dat ze krijgen uit dierstudies laten verwerken en onderzoeken”, aldus Daniëlle.

Flowcytometrie staat ook op het investeringslijstje. “Als er vanuit stamcellen gedifferentieerd moet worden naar bepaalde celtypen wil je een check vooraf hebben hoe groot de populatie van gedifferentieerde cellen is; of er voldoende cellen zijn. Zeker als je met primaire cellen gaat werken zie je vaak grote verschillen tussen celdonoren en dan wil je niet aan de slag met een populatie waarin maar 20% van de cellen bruikbaar is.”

Om gedetailleerd de cellen na de kweek te beoordelen zijn er twee geavanceerde microscopen beschikbaar, een confocal laser scanning microscoop en een omgekeerde epifluorescentie microscoop.

Gespecialiseerde duizendpoten

De expertise in het werken met de apparatuur is zodanig verdeeld dat met vier projectleiders alle apparatuur is afgedekt. De werkzaamheden van de technicians zijn zo ingedeeld dat iedereen binnen zijn eigen expertisegebied werkt. Daarbij streeft SBMC ernaar om bij iedereen het kennisgebied te verbreden, zodat er meer overlap is en mensen werk van elkaar kunnen overnemen als dat nodig is.

Vivian illustreert deze werkbenadering aan de hand van de in mei van dit jaar aangeschafte reometer. “Ik ben de beheerder van de reometer, maar inmiddels is er ook een analist op getraind en zijn we druk bezig om daarover meer kennis te vergaren. Binnenkort kunnen we daarmee met z’n tweeën als vaste kracht uit de voeten. Met Anton Paar hebben we een kort lijntje voor vragen en service. Als wij een klant krijgen die iets totaal anders wil dan wat we tot nu toe hebben gedaan, kunnen we daar gemakkelijk informatie over krijgen of een tooltje lenen om daarmee de meting kunnen uitvoeren. Met de basisset dek je weliswaar veel vragen af, maar als ze met iets specialistisch komen, dan moet daar iets nieuws voor worden aangeschaft. Het voordeel van deze samenwerking is dat we het eerst kunnen testen voordat we er daadwerkelijk in investeren. Goede ondersteuning vanuit de leverancierskant hebben we overigens voor bijna alle apparaten. Het is een soort van vangnet voor vragen die buiten onze expertise liggen.”

Goede ondersteuning vanuit de leveranciers fungeert als een vangnet voor vragen die buiten onze expertise liggen.

Kwaliteit

Een belangrijk plus ten opzichte van universitaire laboratoria, die doorgaans ook over de nodige expertise en apparatuur beschikken, is kwaliteit. “Ons lab is ISO 13485 geaccrediteerd. Als je hier je onderzoek doet of laat uitvoeren kunnen de resultaten mee in de toelatingsdossiers. Als je met je product naar de markt wil, moet je aan allerlei kwaliteitseisen voldoen en moet je een dossier opbouwen volgens bepaalde richtlijnen. Daarvoor heb je kwaliteitssystemen nodig die op orde zijn. We kunnen bedrijven daarin ook ondersteunen om de organisatie daarin mee te nemen”, vertelt Daniëlle.

Belangrijk kwaliteitsaspect is het werken met gevalideerde apparatuur. “We voeren jaarlijks (of vaker indien voorgeschreven) onderhoud uit aan onze instrumenten en verifiëren dat ze doen wat ze moeten doen. Dat wordt uiteraard allemaal netjes volgens het vingerende kwaliteitsregime vastgelegd. Dat geldt ook voor de metingen en analyses die we voor de projecten verrichten: traceability is een groot goed, zeker als je de metingen wil gebruiken voor je dossier.”

Het development lab, waar al het SBMC-werk op labschaal is geconcentreerd, bestaat uit twee laboratoria: voor onderzoek aan biomaterialen en voor celkweek.

Shared facilities

Onder het mom van shared facilities biedt SBMC een scala aan huuropties aan, beschrijft Daniëlle: “Klanten kunnen labruimte huren of tijd voor het gebruik van apparaten inkopen. De apparaten die wij hebben staan zijn kostbaar, waardoor het zeker voor start-ups een slimme zet is om de apparaten met de juiste ISO-normen met de juiste expertise als ondersteuning te gebruiken op het moment dat dit nodig is in hun ontwikkelproces. Maar ook bedrijven die verder zijn in hun groeitraject, de scale-ups, hebben hier baat bij. Die hebben vaak wel eigen laboratoria, maar niet deze specifieke apparaten, waarin ze ook niet willen investeren omdat ze die niet continu gebruiken. De interactie tussen hun lab en expertise en onze specifieke activiteiten werkt zeer stimulerend.”

Ook de mate van samenwerking varieert. “De klant kan een medewerker sturen die in ons lab de metingen verricht. Maar je hebt ook intensievere samenwerkingen, zeker als de klant gebruik wil maken van een instrument, maar die nog niet in alle finesses beheerst. Dan zijn wij min of meer de begeleider binnen het project; denken we mee om het project sneller, efficiënter en volgens de juiste kwaliteitseisen een stap verder te brengen.”

Community

SBMC biedt de bedrijven die gebruik maken van hun faciliteiten (de zogenaamde members; ruim 60 staan er op de website) niet alleen de mogelijkheden voor shared facilities en contract research, maar ook een community. Door de organisatie van lezingen, netwerkborrels en bedrijfsbezoeken komen bedrijven, van groot tot klein, die te maken hebben met de translationele ontwikkeling van biomaterialen laagdrempelig met elkaar in contact. Dit kan leiden tot samenwerking en uitwisseling van ideeën en ervaringen. “De essentie van het consortium is dat je niet alleen iets komt halen, maar ook iets komt brengen. Het is de bedoeling dat we van elkaar leren”, stelt business developer Daniëlle Trappenburg.

De essentie van het consortium is dat je niet alleen iets komt halen, maar ook iets komt brengen.

Confidentieel

Omdat de projecten in de regel vertrouwelijk zijn kan Vivian geen project met naam en toenaam beschrijven. “Een typisch project is met patiënteigen cellen, die de klant wil differentiëren naar een bepaald type cel voor de toepassing. Er is ook een gelmateriaal waarin dat zou moeten kunnen plaatsvinden. Een van onze analisten voert dan experimenten uit om te kijken of het werkt als we die cellen in dat materiaal doen, waarbij we variëren in samenstelling en concentraties. We testen of het werkt en hoe we dat kunnen optimaliseren. Hierin zijn we echt uniek: dat je de interactie met het biomateriaal, wat op zich al iets unieks kan zijn, en de ontwikkeling van de cel met elkaar kan testen.”